Mikrohomologno posredovano spajanje kraja

Mikrohomologno posredovano spajanje kraja
Identifikatori
Aliasi
Vanjski ID-jevi	GeneCards: [1]
Ortolozi
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n; a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	n/a
	Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

Mikrohomologno posredovano spajanje kraja (MMEJ), također poznato kao alternativno nehomologno spajanje krajeva (Alt-NHEJ) je jedan od puteva za popravku dvolančanih prekida u DNK. Kako su recenzirali McVey i Lee,^[1] najvažnija prepoznatljiva osobina MMEJ-a je upotreba mikrohomolognih sekvenci tokom poravnanja slomljenih krajeva prije spajanja, što dovodi do delecije koja okružuju originalni prekid. MMEJ se često povezuje s hromosomskim abnormalnostima kao što su delecije, translokacije, inverzije i druga složena preuređivanja.

Postoji više puteva za popravak prekida dvostrukih lanaca, uglavnom nehomologmim spajanjem krajeva (NHEJ), homologna rekombinacija (HR) i MMEJ. NHEJ direktno spaja oba kraja prekida dvostrukog lanca i relativno je precizan, iako se ponekad javljaju male (obično manje od nekoliko nukleotida) insercije ili delecije. HR je vrlo precizan i koristi sestrinske hromatide kao šablon za precizan popravak DSB-a. MMEJ se razlikuje od ovih drugih mehanizama popravka po upotrebi mikrohomolognih sekvenci za poravnavanje prekinutih niti. Ovo rezultira čestim delecijama i povremenim insercijama koja su mnogo veća od onih koje proizvodi NHEJ. MMEJ je potpuno nezavisan od klasičnog NHEJ i ne oslanja se na NHEJ osnovne faktore kao što su protein Ku, DNK-PK ili ligaza IV.^[2]

U MMEJ, popravak DSB-a je iniciran krajnjom resekcijom pomoću MRE nukleaze, ostavljajući jednolančane prevjese.^[3] Ovi jednolančani prevjesi se aneliraju na mikrohomologijama, koje su kratke regije komplementarnosti, često 5-25 parova baza, između dva lanca. Specijalizirani oblik MMEJ-a, nazvan polimerazom teta-posredovano spajanje kraja (TMEJ), može popraviti prekide koristeći homologije ≥1 bp.^[4]^[5] Domen helikaze teta DNK polimeraze posjeduje ATP-zavisnu jednolančanu aktivnost aneliranja i može promovirati aneliranje mikrohomologija.^[6] Nakon aneliranja, sve previsoke baze (preklopi) uklanjaju se nukleazama, kao što je Fen1, a praznine se popunjavaju DNK polimerazom teta.^[7] Ova sposobnost popunjavanja praznina teta polimeraze pomaže u stabilizaciji aneliranja krajeva uz minimalnu komplementarnost. Osim mikrohomolognih otisaka, mutacijski potpis polimeraze teta se također sastoji od (rijetkih) šablonskih umetaka, za koje se smatra da su rezultat prekinute ekstenzije ovisne o šablonu, nakon čega slijedi ponovno aneliranje na sekundarnim homolognim sekvencama.^[5]

^ McVey M, Lee SE (novembar 2008). "MMEJ repair of double-strand breaks (director's cut): deleted sequences and alternative endings". Trends in Genetics. 24 (11): 529–538. doi:10.1016/j.tig.2008.08.007. PMC 5303623. PMID 18809224.
^ Simsek D, Jasin M (april 2010). "Alternative end-joining is suppressed by the canonical NHEJ component Xrcc4-ligase IV during chromosomal translocation formation". Nature Structural & Molecular Biology. 17 (4): 410–416. doi:10.1038/nsmb.1773. PMC 3893185. PMID 20208544.
^ Truong LN, Li Y, Shi LZ, Hwang PY, He J, Wang H, et al. (maj 2013). "Microhomology-mediated End Joining and Homologous Recombination share the initial end resection step to repair DNA double-strand breaks in mammalian cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (19): 7720–7725. Bibcode:2013PNAS..110.7720T. doi:10.1073/pnas.1213431110. PMC 3651503. PMID 23610439.
^ Roerink SF, van Schendel R, Tijsterman M (juni 2014). "Polymerase theta-mediated end joining of replication-associated DNA breaks in C. elegans". Genome Research. 24 (6): 954–962. doi:10.1101/gr.170431.113. PMC 4032859. PMID 24614976.
^ ^a ^b Schimmel J, van Schendel R, den Dunnen JT, Tijsterman M (septembar 2019). "Templated Insertions: A Smoking Gun for Polymerase Theta-Mediated End Joining". Trends in Genetics (jezik: English). 35 (9): 632–644. doi:10.1016/j.tig.2019.06.001. PMID 31296341. S2CID 195892718.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)
^ Mateos-Gomez PA, Kent T, Deng SK, McDevitt S, Kashkina E, Hoang TM, et al. (decembar 2017). "The helicase domain of Polθ counteracts RPA to promote alt-NHEJ". Nature Structural & Molecular Biology. 24 (12): 1116–1123. doi:10.1038/nsmb.3494. PMC 6047744. PMID 29058711.
^ Sfeir A, Symington LS (novembar 2015). "Microhomology-Mediated End Joining: A Back-up Survival Mechanism or Dedicated Pathway?". Trends in Biochemical Sciences. 40 (11): 701–714. doi:10.1016/j.tibs.2015.08.006. PMC 4638128. PMID 26439531.

[pmid18809224-1] McVey M, Lee SE (novembar 2008). "MMEJ repair of double-strand breaks (director's cut): deleted sequences and alternative endings". Trends in Genetics. 24 (11): 529–538. doi:10.1016/j.tig.2008.08.007. PMC 5303623. PMID 18809224.

[2] Simsek D, Jasin M (april 2010). "Alternative end-joining is suppressed by the canonical NHEJ component Xrcc4-ligase IV during chromosomal translocation formation". Nature Structural & Molecular Biology. 17 (4): 410–416. doi:10.1038/nsmb.1773. PMC 3893185. PMID 20208544.

[pmid23610439-3] Truong LN, Li Y, Shi LZ, Hwang PY, He J, Wang H, et al. (maj 2013). "Microhomology-mediated End Joining and Homologous Recombination share the initial end resection step to repair DNA double-strand breaks in mammalian cells". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 110 (19): 7720–7725. Bibcode:2013PNAS..110.7720T. doi:10.1073/pnas.1213431110. PMC 3651503. PMID 23610439.

[4] Roerink SF, van Schendel R, Tijsterman M (juni 2014). "Polymerase theta-mediated end joining of replication-associated DNA breaks in C. elegans". Genome Research. 24 (6): 954–962. doi:10.1101/gr.170431.113. PMC 4032859. PMID 24614976.

[Schimmel_632–644-5] Schimmel J, van Schendel R, den Dunnen JT, Tijsterman M (septembar 2019). "Templated Insertions: A Smoking Gun for Polymerase Theta-Mediated End Joining". Trends in Genetics (jezik: English). 35 (9): 632–644. doi:10.1016/j.tig.2019.06.001. PMID 31296341. S2CID 195892718.CS1 održavanje: nepoznati jezik (link)

[The_helicase_domain_of_Polθ_counter-6] Mateos-Gomez PA, Kent T, Deng SK, McDevitt S, Kashkina E, Hoang TM, et al. (decembar 2017). "The helicase domain of Polθ counteracts RPA to promote alt-NHEJ". Nature Structural & Molecular Biology. 24 (12): 1116–1123. doi:10.1038/nsmb.3494. PMC 6047744. PMID 29058711.

[Microhomology-Mediated_End_Joining-7] Sfeir A, Symington LS (novembar 2015). "Microhomology-Mediated End Joining: A Back-up Survival Mechanism or Dedicated Pathway?". Trends in Biochemical Sciences. 40 (11): 701–714. doi:10.1016/j.tibs.2015.08.006. PMC 4638128. PMID 26439531.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]